In einer GMP-News vom 26. Februar 2007 hatten wir darauf hingewiesen, dass die EMEA u. a. auch den Annex 3 zur Herstellung von Radiopharmazeutika ändern möchte. Dies ist nun geschehen. Das neue Gültigkeitsdatum lautet 1. März 2009. Die Änderungen umfassen Anpassungen an den Part II des EG-GMP-Leitfadens (GMP für Wirkstoffe) und Anpassungen an den "Stand von Wissenschaft und Technik". Im Vergleich zum ursprünglichen, zweiseitigen Annex umfasst die nun revidierte Version mit Deckblatt acht Seiten. Schon die "Principles" sind mit fünf Hinweisen deutlich umfangreicher als in der Vorgängerversion. Ein Hinweis sagt nun aus, dass Radiopharmazeutika, die in klinischen Versuchen eingesetzt werden, explizit unter den neuen Annex 3 fallen. Ferner wird die auch im EG-GMP-Leitfaden aufgeführte Klausel, dass von den Regeln abgewichen werden kann, wenn man beweisbar (validiert) zu einem mindestens gleich guten Ergebnis kommt, aufgeführt. Die Gliederung der weiteren 10 Abschnitte erfolgt hauptsächlich gemäß der Gliederung des EG-GMP-Leitfadens. Kapitel zu Referenz- und Rückstellmuster, zur Distribution und ein Glossar ergänzen die anderen sechs Kapitel. Man kann fast von einem "kleinen EG-GMP-Leitfaden für Radiopharmazeutika" sprechen. In der Einführung wird der Anwendungsbereich des Annex 3 umschrieben. Neben Radiopharmazeutika sind u.a. auch Positron Emetting (PET) Radiopharmazeutika genannt. Ferner ist eine GMP-Matrix enthalten, die überblickend, in Abhängigkeit von der Herstelltungsmethode, GMP und Non-GMP-Aspekte beschreibt. Sehr viel Wert wird auf das Thema Qualitätssicherung gelegt. Hier kommen einmal die GMP-Aspekte zum Tragen, aber auch die Personenschutzaspekte. Beides soll unter dem Dach eines effektiven Qualitätssicherungssystems gebündelt werden. Explizit wird das Thema Qualifizierung und Validierung angesprochen - und natürlich die entsprechende Risikoanalyse als Basis dafür. Für das Personal werden die üblichen Schulungen - natürlich mit der besonderen Ausrichtung auf Radiopharmazeutika - gefordert. Dies gilt auch für Personal in Forschungseinrichtungen. Für eine Zusammenarbeit mit Forschungseinrichtungen werden zusätzlich ein "Review" und ein "Approval" bzgl. der Forschungsaktivitäten durch die QA des Auftraggebers eingefordert. Bezüglich der Gebäude und der Ausrüstung fordert der neue Annex 3 eine Risikobetrachtung des "environmental cleanliness levels". In diesem Kapitel wird auch immer wieder auf die Gefahr von Kreuzkontaminationen hingewiesen. Viel Wert wird auf Qualifizierungs-, Kalibrierungs- und Wartungsprogramme gelegt. Ein Monitoring soll entsprechend den Performance Qualification (PQ) Ergebnissen erfolgen. Ferner werden noch spezielle Anforderungen an Räume und Ausrüstung bzgl. Radioaktivität beschrieben (z. B. keine absorptiven Oberflächen. ggf. Unterdruck in den Herstellungsbereichen). Für die Sterilproduktion wird ganz dezidiert eine Risiko-Betrachtung hinischtlich Druckdifferenzen, Luftrichtungen und Luftqualitäten gefordert. Für bestimmte Tätigkeiten sind Reinheitsklassen (C und A) vorgegeben. Das Kapitel Dokumentation wiederholt z. T. Forderungen des gleichen Kapitels im EG-GMP-Leitfaden. Interessanterweise wird die Archivierungsfrist von Aufzeichnungen - abhängig von anderslautenden nationalen Regelungen - auf drei Jahre festgelegt. Im Kapitel Produktion wird nochmals auf das Problem von Kreuzkontaminationen und auch auf "Mix-ups" hingewiesen. Sehr viel Wert wird auf das Thema Validierung unter Einbeziehung der kritschen Parameter und des Arbeitsbereiches gelegt. Ebenfalls angesprochen ist die Validierung computerisierter Systeme nach Annex 11. Weiterhin sind besondere Aspekte des Etikettierens aufgrund der Radioaktivität und die Membranfiltration geregelt. Das Kapitel Qualitätskontrolle behandelt insbesondere Aspekte der Freigabe von Radiopharmazeutika, die vor Ihrem Einsatz nicht voll umfänglich gestestet werden können. Ein eigener Punkt ist dem Umgang mit Out-of-Specification-results gewidmet. Des weiteren wird Wert auf ein System zur Bestätigung der Qualität von Ausgangsmaterialien und auf den Bezug von bestimmten Waren (z. B. Packmaterialien) bei "approved suppliers" gelegt. Auch hinsichtlich Referenz- und Rückstellmuster werden Besonderheiten der Radiopharmazeutika angesprochen. So kann die geforderte Lagerungszeit von mindestens sechs Monaten aufgrund von Risikomanagement geändert werden. Auch die Lagerung von Ausgangsmaterialien kann in Abhängigkeit von deren Stabilität kürzer als die üblichen zwei Jahre nach Freigabe sein. Ebenfalls auf die Besonderheiten von Radiopharmazeutika bezüglich eines Vertriebs ohne voll umfängliche Testung, weißt der Abschnitt Distribution hin. Ein Glossar zu den Begriffen "Preparation", "Manufacturing", "Hot-cells" und "Qualified Person" beendet das Dokument. Fazit : Der neue Annex 3 ist wesentlich umfänglicher als das bisherige Dokument. Er passt die Herstellung, Prüfung und den Vertrieb von Radiopharmazeutika an den Stand von Wissenschaft und Technik an. Neben den spezifischen Aspekten aufgrund der Radioktivität , z. B. bzgl. Kreuzkontaminationen, zieht sich wie ein roter Faden das Thema Risikomanagement durch das gesamte Dokument. Ebenfalls großen Wert legt das Dokument auf Qualifizierungs- und Validierungsaspekte. Sie finden das revidierte Dokument hier. Autor:
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG | 
