Lange war die neue Process Validation Guideline der FDA erwartet worden, nun ist sie als Draft veröffentlicht. Auf insgesamt 20 Seiten und in 7 Kapitel gegliedert beschreibt die FDA nun Ihr "current thinking" hinsichtlich Prozessvalidierung. Die Kapitel gliedern sich in: -
I Introduction -
II Background -
III Statutory and Regulatory Requirements for Process Validation -
IV Recommendations -
V Concurrent Release for Performance Qualification Batches -
VI Documentation -
VII Analytical Methodology I Introduction In der Einleitung wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass Prozessvalidierung mit einem Produkt Life Cycle einhergeht. Somit schließt Prozessvalidierung die Entwicklung hin zur Routineproduktion und die Routineproduktion selbst mit ein. Ferner will die Guidance moderne Herstellungsprinzipien, "process improvement", Innovationen und "sound science" fördern. Ebenso wird auf ICH Q8, 9 und 10 Dokumente im Zusammenhang mit dem Life Cycle-Konzept hingewiesen. In der Einleitung werden dann die von der Guidance betroffenen Produkte aufgeführt: "human drugs", "veterinary drugs", "biological and biotechnology products"," finisched products", "combination products" (drug and medical device) aber auch "Active Pharmaceutical Ingredients" (mit Hinweis auf ICH Q7). Im Gegenzug sind auch Ausschlüsse genannt, z. B. Medizinprodukte und "dietary supplements". Ebenfalls wird darauf hingewiesen, dass die Guidance keine Informationen für die Zulassungsdokumentation gibt. Auch gilt die Guidance nicht für die Validierung von "automated process control systems". II Background In der Historie wird kurz auf die FDA Guideline on Proces Validation von 1987 eingegangen, deren Grundprinzipien sich auch in dieser Guidance wiederfinden. Interessantererweise wird ausdrücklich die für die Medizinprodukte relevante GHTF Guideline on Process Validation als ebenfalls nützlich für die Arzneimittelfertigung erwähnt. Die nun aktuelle Guidance basiert auf Erfahrungswerten seit 1987 und auch auf der FDA Initiative CGMP for the 21st century - a risk based approach. Hier wird auch nochmals auf moderne Fertigungstechniken hingewiesen und auf "Risk Management" und "Quality Management tools" and "concepts" - ohne allerdings darauf näher einzugehen. Neu ist die Definition von Process Validation als "the collection and evaluation of data, from the process design stage through production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products". Somit ist nun neuerdings die Prozessvalidierung in 3 Stufen unterteilt: - Stufe 1 "Process Design" (Der kommerzielle Prozess basiert auf Erfahrungen aus der Entwicklung und dem Scale up)
- Stage 2 "Process Qualification" (In dieser Stufe wird der reproduzierbare, kommerzielle Maßstab auf Basis des Prozessdesigns bestätigt)
- Stage 3 "Continued Process Verification" (Auf dieser Stufe soll gezeigt werden, dass der Prozess in der Routineproduktion "in state of control" ist)
Ausdrücklich wird erwähnt, dass es "in practice" zu Überlappungen dieser 3 Stufen kommen kann. Sehr dezidiert wird darauf gedrängt, bevor eine Charge auf den Markt kommt, dass mit einem hohen Grad an Sicherheit nachgewiesen werden sollte, dass das Produkt entsprechend den Qualitätsattributen hergestellt werden kann. Hierzu sollen Daten aus den Labor-, Scale-up, und Industriemaßstab benutzt werden. Explizit sollen die Daten auch Bedingungen umfassen, die mit einem hohen Risiko zu Prozessabweichungen führen könnten. Der Hersteller soll deshalb - die Prozessvariationen verstehen
- diese Prozessvariationen entdecken und Ihr Ausmaß feststellen können
- den Einfluss auf den Prozess und das Produkt verstehen
- und - risikoabhängig - solche Variationen kontrollieren/steuern
Nochmals wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass Qualifizierungstätigkeiten, ohne den Prozesses verstanden zu haben, nicht zu einem entsprechend qualitativ sicheren Produkt führen. Abschließend wird auf eine "Maintenance" des Prozesses im Routinebetrieb hingewiesen. Das umfasst Materialien, Geräte, die Umgebung, Personal und Herstellungsänderungen. III Statutory and Regulatory Requirements for Process Validation In diesem Kapitel verweist die FDA auf Paragraphen aus dem 21 Code of Federal Regulation 210/211, die - auch - bezüglich Validierung (und Qualifizierung von Geräten) anzuwenden sind: 211.100(a), 211.110(a)(b), 211.160(b)(3), 211.165 (a)(c)(d), 211.180(e), 211.42, 211.63, 211,68. IV Recommendations Dieser Punkt enthält die wesentlichen Inhalte der Guidance. Zu Beginn wird auf ein Gutes Projektmanagement und "good archiving" als effektive und effiziente Mittel für den Produkt-Life-Cycle hingewiesen. Ebenfalls ein Teamansatz bzgl. Prozessvalidierung genannt, wobei als mögliches Teammitglied auch ein Statistiker erwähnt ist. Des weiteren wird die volle Unterstützung des Senior Managements angemahnt. Alle im Rahmen der Prozessvalidierung durchgeführten Studien sollten entsprechend dokumentiert werden und auf Basis von "sound scientific principles" durchgeführt werden. Dezidiert wird dann auf die "empfohlenen" Tätigkeiten in den 3 Stufen eingegangen. Stage 1 - Process Design a) Building and Capturing Process Knowledge and Understanding: Auf dieser Stufe 1 soll der Herstellungsprozess definiert werden, der sich dann in der Herstellungs- und Prüfdokumentation wiederspiegelt. Ausdrücklich wird, auch mit Blick auf Q10, darauf hingewiesen, dass frühe Entwicklungsstufen nicht unter CGMP durchgeführt werden müssen. Allerdings soll auch hier die Basis "sound scientific methods and principles" sein, inklusive von "Good Documentation Practice". Es wird als keine regulatorische Erwartung angesehen, dass der Prozess entwickelt und getestet wird bis er fehlschlägt, aber die Kombination an Bedingungen, die ein hohes Prozessrisiko tragen, sollten bekannt sein. Um dieses Prozessverständnis zu erlangen wird u.a. der Einsatz von Design of Experiments in Verbindung mit Risikoanalyse-Tools empfohlen. Jedoch werden auch andere Methoden, wie klassische Laborversuche, als akzeptabel gesehen. Als sehr wichtig wird die adäquate auf Rationalen basierende Dokumentation der Prozesskenntnisse angesehen, gerade im Hinblick auf den Life Cycle. b) Establishing a Strategy for Process Control : Prozesskenntnisse und -verständnis werden als Basis für die Prozesssteuerung angesehen. Neben Inprozesskontrollen wird hier auch auf den möglichen Einsatz von Process Analytical Technologies (PAT) hingewiesen (mit Hinweis auf die PAT-Guideline). Stage 2 - Process Qualification Proces Qualification soll den Nachweis erbringen, dass das Prozess-Design geeignet ist, reproduzierbar kommerzielle Chargen herzustellen. Diese Stufe hat 2 Elemente: Einmal die Qualifizierungsaktivitäten hinsichtlich der Räumlichkeiten und der Ausrüstung und, als zweites, die Performance Qualification (PQ). Eigentlich umfasst diese Stufe die Aktivitäten, die aktuell noch unter Prozessvalidierung gesehen werden: Auf Basis von qualifizierter Ausrüstung wird dann gezeigt, dass der Prozess ein spezifikationskonformes Produkt erzeugen kann. Es wird auf die Bestandteile der Qualifizierungsaktivitäten eingegangen, die als Voraussetzung für die PQ dienen. Ohne die Begriffe DQ, IQ, OQ zu nennen, werden diese Tätigkeiten als Bestandteil der Qualifizierung beschrieben. Auch auf die notwendige Dokumentation zu Qualifizierung wird eingegangen. Die Beschreibung von Qualifizierungsaktivitäten sind als einzelne Pläne ("plans") wie auch als Teil eines Projektplans möglich. Die Möglichkeit der Einbindung von Risk Management, um Prioritäten und Umfang der Durchführung und Dokumentation zu bestimmen, wird nur als kann-Angabe erwähnt. Der Inhalt eines Plans soll sein: 1. Beschreibung der Tests
2. Akzeptanzkriterien
3. ein Zeitplan
4. Verantwortlichkeiten
5. Angaben zur Dokumentation und Freigabe der Qualifizierungsergebnisse
6. Angaben zum Change Control Prozedere Die Ergebnisse sollen in einem Bericht zusammengefasst werden, der Bezug auf die Akzeptanzkriterien im Plan nimmt. Sowohl der Plan als auch der Bericht sollen von der Quality Control Unit "gereviewt" und freigegeben werden. Ein spezielles Unterkapitel widmet sich dann dem "Performance Qualification Approach", dem zweiten Element der Stufe 2 in der Prozessvalidierung. Die PQ kombiniert die qualifizierten Räumlichkeiten und Anlagen sowie das geschulte Personal mit dem kommerziellen Herstellungsprozess. Im Prinzip eine Definition der PQ ist die Aussage im Dokument "A successful PQ will confirm the process design and demonstrate that the commercial manufacturing process performs as expected". Die PQ wird als "important milestone" im Produkt-Life-Cycle angesehen. Ihr Abschluß ist vor der Vermarktung zwingend notwendig und die Entscheidung zur Vermarktung soll auf Daten aus dem kommerziellen Herstellungsmaßstab beruhen, ggf. unterstützt von Labor- und Scale-up-Studien. Ausdrücklich weißt die Guidance auf einen "sound science" als "approach" für die PQ hin. Das führt soweit, dass die FDA in der Guidance fordert "we strongly recommend firms employ objective measures (e.g. , statistical metrics), wherever feasible and meaningful to achieve adequate assurance". Insofern ist laut der Guidance der Umfang der PQ hinsichtlich Probezug, zusätzlichen Tests umfangreicher als bei der Normalproduktion. Abschließend wird auf sehr spezielle Aspekte der biotechnologischen Fertigung hingewiesen und auf PAT-Anwendungen im Rahmen der PQ, die einem unterschiedlichen PQ-Ansatz Rechnung tragen. Der PQ-Plan (hier nun "protocol" genannt) soll folgende Punkte umfassen ("discuss"): 1. Die Herstellungsbedingungen einschließlich der Einstellungsparameter, Prozesslimits und des Rohmaterial-Einsatzes
2. Daten, die gesammelt werden und wie diese ausgewertet werden
3. Durchzuführende Tests (IPC, Freigabe, "characterization") und Akzeptanzkriterien für jeden signifikanten Prozesschritt
4. Ein ausführlicher Probezugplan (wo, wieviel, wie häufig), basierend auf statistischer Basis (innerhalb einer Charge und zwischen den Chargen) entsprechend einer Risikoanalyse
5. Kriterien, die eine Rationale liefern, ob der Prozess konstant ein qualitätives Produkt erzeugt. Hierzu zählen eine Beschreibung der statistischen Methoden, die zur Datenanalyse eingesetzt werden (bezugnehmend auf Variabilitäten innerhalb einer Charge aber auch zwischen Chargen) und die Beschreibung des Umgangs mit Abweichungen
6. Ggf. Qualifizierungsaspekte der Räumlichkeiten und Geräte, Schulungsnachweise und eine Verifizierung der eingesetzen Materialien (Rohstoffe und Primärpackmittel)
7. Validierungsstatus der analytischen Methoden, die zu Messungen im Prozess, für Inprozesstests und Tests am Fertigprodukt eingesetzt werden
8. Durchsicht ("review") und Freigabe der entsprechenden Abteilungen und der Qualitätssicherung ("quality unit") Ein eigener Unterpunkt regelt die die Durchführung der PQ-Tests und die Berichtserstellung: Nicht neu, aber dennoch erwähnt ist, dass die Tätigkeiten erst nach Freigabe der Pläne erfolgen soll. Änderungen an Plänen sollen von den betroffenen Abteilungen und der "quality unit" entsprechend bewertet und freigegeben werden. Die PQ-Chargen sollen unter normalen Bedingungen von den Produktionsmitarbeitern durchgeführt werden. Damit ist das Thema "worst case" Konditionen im Rahmen der Validierungsläufe vom Tisch. Bestandteile des PQ-Berichtes sollen sein: 1. Diskussion der Ergebnisse mit Kreuzreferenzen zum PQ-Plan
2. Eine Zusammenfassung und Bewertung der Daten entsprechend den Vorgaben im Plan
3. Bewertung aller unerwarteten Beobachtungen und zusätzlicher Daten im Vergleich zum Plan
4. Zusammenfassung und Diskussion aller "manufacturing nonconformances", wie z. B. Abweichungen
5. Detaillierte Beschreibung von Korrekturmaßnahmen oder Änderungen bezüglich schon festgelegten Prozeduren und Kontrollen
6. Klare Angabe eines Ergebnisses, ob die Daten zeigen, dass der Prozess den Vorgaben im Plan entspricht und dass der Prozess in einem ausreichendem "state of control" ist.
7. Alle notwendigen Abteilungs- und quality unit-Reviews und Freigaben Stage 3 - Continued Process Verification Das Ziel ist in dieser 3. Stufe zu zeigen, dass der Prozess weiterhin im validierten Status auch in der Routinefertigung verbleibt. Hierzu wird ein System gefordert, dass ungeplannte Prozessabweichungen detektiert. "Shifts" sollen entsprechend bewertet werden, damit der Prozess nicht "out of control" gerät. Hier wird direkt Bezug auf 21 CFR 211. 180 (e) genommen, um dieses "ongoing programme" zu stützen. Die Daten sollen statistisch "getrended" werden und die Auswertung obliegt einer entsprechend geschulten Person. Ausdrücklich wird empfohlen, dass ein Statistiker oder zumindest ein in statistischen Techniken geschulter Mitarbeiter die Probenahmepläne erstellt und die Auswertung der Daten hinsichtlich Prozessstabilität und Prozessfähigkeit durchführt. Die Auswertung und die Trenderstelltung soll nach SOPs erfolgen. Diese Auswertungen sollen von der quality unit "gereviewt" werden, um frühzeitig Prozessänderungen (Alarmwerte) feststellen und -verbesserungen durchführen zu können. Auch bezüglich unerwarteter Prozessänderungen, die sich auch bei einem gut entwickelten Prozess ergeben können, "empfiehlt die Guidance zu deren Identifikation, Charakterisisierung und Ursachenforschung ("root cause") "whenever feasible statistical methods". Auch hier werden explizit Variationen innerhalb einer Charge und zwischen Chargen adressiert. Zu Beginn der Routineproduktion "empfiehlt" die Guidance den gleichen Umfang an Monitoring-Aktivitäten und Probezügen, wie in der "process qualification"-Stufe bis ausreichend Daten vorhanden sind, um diese Umfänge dann - statistisch abgesichert - anzupassen. Auch Daten aus Beanstandungen, OOS-Ergebnissen, Abweichungen etc. können Hinweise auf Prozessvariabilitäten geben. Mitarbeitern der Linie und der Qualitätssicherung sollen ermuntert werden, Feedbacks hinsichtlich der "process performance" zu geben. Auch Bedienfehler sollen "getracked" werden, um Hinweise auf unzureichende Schulungsmaßnahmen zu erhalten. Ausdrücklich "empfohlen" werden regelmäßige Treffen der Qualitätssicherung mit der Produktion, um die o.g Daten zu bewerten und mögliche Trends und Drifts mit den entsprechenden Korrektur- und Folgemaßnahmen zu diskutieren. Die o.g. Ergebnisse könnten dann zur Prozessverbesserung beitragen. Die Guidance weißt aber darauf hin, dass Änderungen nur strukturiert und mit letztendlicher Qualitätssicherungsfreigabe erfolgen dürfen. Ggf. sind auch zusätzliche Maßnahmen hinsichtlich process design (Stufe 1) und process qualification activities (Stufe 2) notwendig. Als sehr wichtig wird ferner das Thema "Maintenance" (einschließlich Kalibrierung) von der Guidance angesehen. Datenbasiert sollen die entsprechenden Wartungs- und Kalibrierungs-Zyklen dann erfolgen. V. Concurrent Release of Performance Qualification Batches In seltenen Fällen ist auch eine begleitende PQ möglich, das heißt eine Freigabe des Produktes, bevor der gesamte PQ-Plan abgearbeitet wird. Mögliche Fälle sind z. b. Orphan Drugs und Radiopharmazeutika. Die Guidance empfiehlt aber vor der Durchführung von begleitenden PQ-Chargen den Kontakt mit der FDA. Im Rahmen von begleitenden PQ-Chargen freigebenes Produkt soll sehr eng rückverfolgt werden, um bei Beanstandungen gleich handeln zu können ("root cause"). Des weiteren soll jede begleitend gefertigte PQ-Charge unmittelbar in ein Stabilitätsprogramm eingebunden sein. VI Documentation Die Dokumentation wird als sehr wichtig auf jeder Stufe der Prozessvalidierungs-Life Cycles angesehen. Auf Basis des process designs (Stufe 1) empfiehlt die Guidance Prozessfließdiagramme für den full-scale-Prozess zu erstellen. Im übrigen wird auf 21 CFR 211.22 und 211.100 hingewiesen. VII Analytical Methodology Während analytische Methoden während der (frühen) Entwicklungsphasen nicht validiert sein müssen, aber "scientifically sound" sein sollen, fallen analytische Methoden der Klinikphasen 2 und 3 unter CGMP. Fazit: Nicht ganz überraschend erwähnt die neuen Guidance keine bestimmte Anzahl mehr an Validierungsläufen, die die Validität des Prozesses belegen. Dies wurde eigentlich schon im 2004 herausgegebenen Compliance Guide zur Validierung deutlich. Die neue Guidance setzt hier auf ein Life Cycle Modell mit 3 Stufen. "Process understanding" ist das neue Schlagwort. Neue Definitionen für die Prozessvalidierung und Perfomance Qualification zeigen den starken Bezug zu "scientific sound". Starke Betonung liegt ebenfalls auf dem Einsatz von statistischen Methoden. "Moderne" Methoden" aus der Six Sigma-Welt, wie DoE, Prozessfähigkeitsindices (cpK) und statistische Prozesssteuerung sind direkt oder indirekt erwähnt. Überraschend ist die "Vermeidung" der Nennung der Qualifzierungsstufen DQ, IQ, OQ, obwohl diese darunter üblicherweise zu verstehenden Tätigkeiten als Grundlage zur PQ in der Guidance ausdrücklich adressiert sind. Die PQ ist nun das zentrale Element des Prozessvalidierungs-Life-Cycles und soll unter Normalbedingungen durchgeführt werden. Damit sind worst case-Überlegungen mit Chargengrößen im Industriemaßstab ausgeschlossen. Im Rahmen der "continued process verification" nimmt neben dem Thema Trending die Wartung einen hohen Stellenwert ein. Sowohl eine Revalidierung als auch eine retrospektive Validierung sind nicht mehr erwähnt. Spannend wird es nun zu sehen, wie die Industrie auf diesen Entwurf regieren wird. Insbesondere der Wegfall der "magischen 3", obwohl schon länger erwartet, wird wahrscheinlich zu neuen Rationalen führen (müssen?), um eine "Validierung" nachweisen zu können. Für Irritationen könnte die neue Definition der PQ führen. Bisher war die PQ häufig primär auf Geräte bezogen. Abzuwarten bleibt, in wieweit verstärkt Statistik in die Prozessvalidierung Einzug halten wird. Das Team von Concept Heidelberg wird diese und weitere regulatorische Entwicklungen im GMP Umfeld weiter aufmerksam beobachten und detailliert auswerten. Sie profitieren davon bei den von uns organisierten Veranstaltungen. Auch der GMP Lehrgang "Der Validierungsbeauftragte" wird diesen Veränderungen Rechung tragen. Hier finden Sie den Entwurf der neuen Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices. Autor:
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG | 
