Auch nachdem jetzt schon seit längerer Zeit die Final FDA Guidance for Industry zu Out-of-Specification Results veröffentlicht ist, gibt es auch in jüngster Zeit immer wieder Warning Letters der FDA, die dieses Thema – unsachgemäßer Umgang mit OOS-Ergebnissen und unzureichende Fehleruntersuchung – aufgreifen. Beispiele von Warning Letters aus den Jahren 2008 und 2009 belegen dies. Im folgenden finden Sie einige Auszüge. In einem Warning Letter vom März 2008 schrieb die FDA: Die Untersuchung von Out-of-Specification Results für die Prüfung auf Content Uniformity zeigte, dass ein Laborfehler aufgetreten war, der eine Änderung der Methode und deren Validierung erforderlich machte. Allerdings sind die Produkte, die mit der gleichen Methode, die die OOS-Ergebnisse verursacht hatte, nicht überprüft worden um zu sehen, ob die Qualität der Chargen bei Verwendung der neuen, validierten Methode in Ordnung gewesen wäre. Es gibt keine Sicherheit, dass irgendeines der Testergebnisse richtig und verlässlich ist. Die Schlussfolgerungen aus Fehleruntersuchungen sind nicht spezifisch genug, um Korrekturmaßnahmen zu ergreifen. ... Weiterhin werden diese nicht immer durch wissenschaftlich begründete Nachweise („sound scientific evidence“) untermauert. ... Nochmals, es wurden keine Begründungen zum Beleg der Schlussfolgerung vorgelegt. Die Testlösung, die das OOS-Ergebnis verursacht hat, wurde ohne weitere Erklärung weggeschüttet. Die Quality Control Unit erlaubte, dass nur die passenden Ergebnisse im abschließenden Analysenzertifikat berichtet wurden, wodurch die ursprünglichen Ergebnisse, die nicht in Ordnung waren und die auch nicht durch die Fehleruntersuchung für ungültig erklärt werden konnten, nicht beachtet wurden, obwohl das Verfahren vorschreibt, dass bei einer unklaren Fehleruntersuchung, sowohl das ursprüngliche Ergebnis als auch die Retestergebnisse jeweils einzeln berichtet werden müssen. In einem anderen Warning Letter vom Januar 2009 nannte die FDA: Untersuchungen bei Fehlern von Chargen mit OOS-Ergebnissen waren unvollständig oder nicht dokumentiert. So wurden Chargen mit abweichenden Ergebnissen einfach erneut gemischt und es wurden neue Proben gezogen, um passende Ergebnisse zu erzielen, ohne dass angemessene Untersuchungen vorgenommen wurden, um die Ursache der Probleme in der Herstellung zu klären. Es wurde auch nicht abgeklärt, ob möglicherweise weitere Chargen betroffen sein könnten. Im OOS-Bericht stand lediglich: „Die Charge war nicht richtig gemischt und wurde nochmals gemischt“. Nach dem erneuten Mischen wurde ein richtiges Ergebnis gefunden und die Charge wurde freigegeben und die Fehleruntersuchung wurde abgeschlossen, ohne dass eine Untersuchung zu den Ursachen der Abweichung stattgefunden hätte. Am Ende betonte die FDA nochmals ausdrücklich, dass es die Verantwortung der Firma ist, die Ursachen von Abweichungen bei einer Charge eines Produktes zu untersuchen. Dies beinhaltet auch Schlussfolgerungen und Folgemaßnahmen um das erneute Auftreten von solchen Herstellungsproblemen zu vermeiden. Und in einem Warning Letter vom Februar 2009 fand sich der folgende Hinweis bei einer CBER (Center for Biologics Evaluation and Research) Inspektion: Ihre SOP mit dem Titel „Procedure for the handling of Out of Specification Results (OOS)“ ist nicht angemessen, weil sie Wiederholungsprüfungen nach OOS-Ergebnissen erlaubt, ohne dass zuvor die Quality Assurance (QA) über Nicht-Konformitäten informiert wurde. Die Quality Assurance war nicht informiert, als eine Charge nicht den zugelassenen Freigabespezifikationen entsprochen hat. Bei diesen Chargen fanden Retests statt - ohne QA- Untersuchung und ohne QA-Zustimmung. Die Ergebnisse der Retests entsprachen den Spezifikationen, und diese Chargen wurden für den Vertrieb freigegeben. Und noch ein aktueller Fall vom Februar 2009 bei einem Hersteller topischer Darreichungsformen, bei dem die Stabilitätsuntersuchungen von verschiedenen Chargen unterschiedlicher Produkte (Salben und Cremes), die bereits auf dem Markt waren, OOS-Ergebnisse zeigten: Die Häufigkeit von Abweichungen bei den Stabilitätsuntersuchungen ist signifikant. Es gibt keinen Nachweis, dass die Produkte den geforderten Standards hinsichtlich Gehalt, Qualität und Reinheit über die gesamte Laufzeit entsprechen. Die notwendigen „Field Alert Reports“ wegen mangelnder Stabilität von Produkten, die bereits auf dem Markt waren, wurden nicht immer innerhalb von drei Arbeitstagen an die FDA gemeldet. Wenn ein Zulassungsinhaber von solchen Informationen erfährt, muss er innerhalb von drei Arbeitstagen die FDA informieren. Autor:
Dr. Günter Brendelberger
CONCEPT HEIDELBERG | 
