Im Juni 2009 hat das Office of Generic Drugs der FDA die 1. Revision der "Guidance for Industry ANDAs: Impurities in Drug Substances" veröffentlicht, die die erste Version dieser Guideline vom November 1999 ersetzt. Die Änderung wurde vor allem notwendig, nachdem 2003 die ICH Guideline Q3A revidiert wurde. Die FDA geht davon aus, dass viele Inhalte der Q3A(R) auch für Zulassungsanträge von Generika in den USA (ANDAs) gelten. Die Guideline enthält überarbeitete Empfehlungen zu den CMC (Chemistry, Manufacturing, and Controls) Informationen, die vorgelegt werden müssen bei der Auflistung,, Identifizierung und Qualifizierung von Verunreinigungen in Wirkstoffen, die durch chemische Synthese hergestellt werden. Dies gilt für - ANDA Zulassungsanträge
- Drug Master Files (DMFs) einschließlich Typ II DMFs
- Supplements zu ANDAs bei Änderungen in der Synthese oder Verarbeitung eines Wirkstoffes
Die Guideline enthält auch Empfehlungen für die Erstellung von Akzeptanzkriterien für Verunreinigungen in Wirkstoffen. Die FDA empfiehlt, dass die Spezifikationen eines Wirkstoffes eine Liste von Verunreinigungen enthalten sollten. Stabilitätsstudien, chemische Entwicklungsstudien und die Analysenergebnisse von Routinechargen können dazu verwendet werden, diese Verunreinigungen vorherzusagen, die wahrscheinlich im Endprodukt auftreten werden. Wichtig ist hierbei, dass diese Verunreinigungen in Chargen ermittelt wurden, die genau nach dem gleichen Herstellungsverfahren produziert werden, wie die spätere Marktware. Die Spezifikation eines Wirkstoffes sollte eine Liste mit den folgenden Typen von Verunreinigungen enthalten: Organische Verunreinigungen - jede einzelne spezifizierte und identifizierte Verunreinigung
- jede einzelne spezifizierte nicht-identifizierte Verunreinigung
- jede nichtspezifizierte Verunreinigung mit einem Akzeptanzkriterium "kleiner gleich", die einen bestimmten Grenzwert nicht übersteigt
- die Summe aller Verunreinigungen
Restlösemittel
Anorganische Verunreinigungen Weitere Themen dieser Guidance for Industry sind, wie man die Akzeptanzkriterien für Verunreinigungen festlegt und wie die Qualifizierung von Verunreinigungen erfolgt. Hierbei wird ausgeführt, dass Toxizitätsprüfungen die am wenigsten bevorzugte Methode für die Qualifizierung von Verunreinigen ist. Das vollständige Dokument finden Sie hier: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM172002.pdf Autor:
Dr. Günter Brendelberger
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