Am 17. März 2010 hat die EU-Kommission zwei Dokumente der EMA adoptiert, die in die Sammlung von Gemeinschaftsverfahren zu Inspektionen und dem Austausch von Informationen (Compilation of community procedures and exchange of information) gehören. In diesen Dokumenten werden Maßnahmen für den Umgang mit schwerwiegenden GMP-Verstößen oder dem Entzug eines Certificate of Suitability (CEP) sowie das europaweite Schnellwarnsystem für diese Fälle beschrieben. Die EMA gab dies auf ihrer Newsseite am 6. April 2010 bekannt. Der Titel dieser beiden Guidelines lautet: Beide Dokumente richten sich an die Überwachungs- und Zulassungsbehörden der EG-Mitgliedsstaaten und schreiben ein einheitliches Verfahren zum schnellen Informationsaustausch und Aktionen zum Schutz der Bevölkerung vor potentiell gesundheitsschädlichen, d.h. qualitativ minderwertigen Wirkstoffen und Arzneimitteln vor. In dieses standardisierte Verfahren sind auch die Zulassungsbehörden der einzelnen Länder, das EDQM und die EMA selbst eingebunden. Die wichtigsten Inhalte der beiden Verfahrensanweisungen sind im Folgenden kurz zusammengefasst. Procedure for dealing with serious GMP non-compliance or voiding/suspension of CEPs...
Findet ein Inspektor einer Überwachungsbehörde bei der Inspektion eines Wirkstoffbetriebs gravierende GMP-Mängel mit potentiell gesundheitsgefährdenden Konsequenzen für den Endverbraucher pharmazeutischer Produkte, muss er in seinem Bericht Maßnahmen als angemessene Reaktion auf die GMP-Verstöße - gegebenenfalls auch eine Anzeige im Rahmen des Schnellwarnsystems (rapid alert notification) vorschlagen. Diesen Vorschlägen müssen die Behörden aller EG-Mitgliedstaaten zustimmen. Befindet sich der Betrieb eines Wirkstoffherstellers ganz oder teilweise in einem unter GMP-Gesichtspunkten inakzeptablen Zustand, können folgende Maßnahmen in Betracht kommen: - Entzug des GMP-Zertifikats oder die Erteilung eines GMP-Zertifikats mit eingeschränktem Gültigkeitsbereich
- Entzug oder Verweigerung einer Herstellungserlaubnis
- Liefersperre
- Disziplinarmaßnahmen gegen die Qualified Person
- Entzug der Zulassung
- Entzug des Certificate of Suitability (CEP)
Diese Bestimmungen können für pharmazeutische Hersteller in Europa, die ihre Wirkstoffe aus Drittländern wie z.B. China beziehen, außerordentlich unangenehme Konsequenzen haben. Wird z.B. einem chinesischen Wirkstoffhersteller aus GMP-Gründen ein CEP entzogen, ist die Zulassung für das Arzneimittel, sofern nur der Wirkstoff aus dieser speziellen Quelle angegeben ist, ungültig und zwar so lange bis im Rahmen des Variations-Verfahren Unterlagen über eine neue Wirkstoffquelle eingereicht werden! Kürzlich wurden mehreren chinesischen und indischen Wirkstoffherstellern die CEPs entzogen. In unserer News vom 18. Januar berichteten wir darüber. Für die Aberkennung eines CEP ist das EDQM verantwortlich, das selbst auch Inspektionen bei Wirkstoffherstellern durchführt. Auch wenn ein CEP aus anderen Gründen, also nicht wegen eines GMP-Verstoßes entzogen wurde, müssen die Behörden aller EG-Mitgliedstaaten informiert werden. Diese entscheiden dann, ob die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der bereits auf dem Markt befindlichen Produkte betroffen ist. Procedure for handling rapid alerts...
Diese Verfahrensanweisung standardisiert das EU-weite Schnellwarnsystem und definiert folgendes Klassifikationsschema für Qualitätsmängel: - Klasse I: potentiell lebensgefährlich oder gesundheitsschädigend. In jedem Fall ist eine EU-weite Bekanntgabe erforderlich.
Beispiele: Falsches Produkt, Etikett und Inhalt sind unterschiedlich; Verunreinigungen mit schwerwiegenden medizinischen Folgen; mikrobiologische Kontamination parenteraler Darreichungsformen oder Ophtalmika - Klasse II: Erkrankung oder falsche Behandlung sind wahrscheinlich. Bei bekanntem Distributionsweg sind nur die betroffenen Behörden zu informieren.
Beispiele: Fehlende oder nicht korrekte Angaben auf Packungsbeilagen; mikrobiologische Kontamination nicht parenteraler steriler Produkte; Abweichung von der Spezifikation - Klasse III: gesundheitsschädigende Konsequenzen eher unwahrscheinlich. Je nach Einschätzung der zuständigen Behörde kann das Schnellwarnsystem verwendet werden.
Beispiele: Falsche oder fehlende Chargennummer; fehlerhafter Verschluss; Verunreinigung mit Schmutzpartikeln Diese beiden Verfahrensanweisungen für die Behörden der EU-Mitgliedstaaten haben das Ziel, wirksame Maßnahmen gegen Firmen, die abseits der verbindlichen GMP-Regeln operieren, rasch und effizient zu koordinieren, den europäischen Markt von Wirkstoffen und klinischen Prüfpräparaten minderwertiger Qualität freizuhalten und somit das Gesundheitsrisiko für den Endverbraucher zu veringern. Die beiden Dokumente sind nun in Kraft und es ist künftig mit verstärkten Aktivitäten von Überwachungsbehörden, EDQM und Zulassungsbehörden zu rechnen. Ein Detail an Rande: Der offizielle Titel der Guideline über die schwerwiegenden GMP-Verstöße lautet: Procedure for dealing with serious GMP non-compliance for voiding/suspension of CEPs thus requiring co-ordinated administrative action. In der Auflistung der Guidelines auf der entsprechenden Webseite der EMA steht der (grammatikalisch korrekte) Titel: Procedure for dealing with serious GMP non-compliance or voiding/suspension of CEPs thus requiring co-ordinated administrative action. Autor:
Dr. Gerhard Becker
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21.05.2012 | FDA Compliance Programm Leitlinie zu Inspektionen von Medizinprodukte-Herstellern