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17.05.2010

FDA beantwortet Fragen zu ICH Q8, Q9, und Q10

Die FDA hat eine neue "Guidance for Industry: Q8, Q9, and Q10 Questions and Answers"* veröffentlicht. Seit die Q8, Q9 und Q10 Guidances fertiggestellt wurden, ergab sich in den ICH Regionen ein gewisser Klärungsbedarf, was die praktische Umsetzung angeht. Dieses neue Dokument mit Fragen und Antworten (Q&A) soll nun die wichtigsten Fragen klären. Die Guidance reflektiert den derzeitigen Stand der Prozesse der ICH Quality Implementation Working Group (Q-IWG):

• Q8 (R2) Pharmaceutical Development (inklusive der vorhergehenden Q8 Guidance und des Annex (Part II), der u.a. die Prinzipien von Quality by Design beschreibt)
• Q9 Quality Risk Management
• Q10 Pharmaceutical Quality Systems

Im ersten Teil sollen einige Q&As generelle Fragen beantworten in Bezug auf einen Minimal-Ansatz (manchmal auch als "Basisansatz" oder "traditioneller Ansatz" bezeichnet) und die geeignete Herangehensweise an eine Prozessvalidierung mit Hilfe von ICH Q8-, Q9- und Q10-Elementen. In diesem Zusammenhang wird auch beschrieben, wie Informationen aus dem Risikomanagement und der kontinuierlichen Prozessvalidierung zu einem nachhaltigen Verbesserungsansatz führen können, da die Prozessvalidierung - genauso wie das Produkt selbst - in einen bestimmten Lebenszyklus abläuft (Prozessdesign, Prozessqualifizierung und kontinuierliche Prozessverifizierung).

Ein eher großer Teil des Dokuments ist Quality by Design-Themen gewidmet. Acht Fragen zu "Design Space" vermitteln einen recht guten Überblick über die derzeitigen Erwartungen bzgl. der angestrebten regulatorischen Flexibilität. Es wird außerdem diskutiert, dass ein Design Space auch für bestehende Produkte entwickelt werden kann. Hierbei sollten relevante Informationen wie z.B. aus der Routineproduktion, der Prozessverbesserung und aus CAPA sowie Daten aus der Entwicklung genutzt werden. Es gibt allerdings keine Erwartung von Seiten der Behörden in Bezug auf Entwicklung eines Design Space für ein bestehendes Produkt, es sei denn der Antragsteller hat ein spezielles Interesse daran, die Daten zur Verbesserung seines Produkts zu nutzen, was z.B. zur Steigerung der Produktionsflexibilität und/oder Stabilität beitragen kann.

Es wird nochmals klargestellt, dass eine Reihe weiter Spezifikationsgrenzen alleine noch keinen Design Space ausmacht. Allerdings werden diese sogenannten "proven acceptable ranges" auch weiterhin aus regulatorischer Sicht akzeptiert (allerdings nicht als Design Space).

Ein anderes derzeit vieldiskutiertes Thema ist Real-Time Release Testing (RTR). Elf Q&As beziehen sich hierauf. Unterschiede und Beziehungen zwischen "Real-Time Release", "Real-Time Release Testing" und "Control Strategies" werden erklärt. Es wird auch betont, dass Real-Time Release Testing nicht unbedingt das komplette Testen der Endprodukte überflüssig macht. Ein Antragsteller kann beispielsweise RTR-Testing nur für einige Eigenschaften vorschlagen. Wenn allerdings alle kritischen Qualitätseigenschaften (critical quality attributes (CQAs)), die für das Real-Time Release Testing relevant sind durch Inprozess-Monitoring der Parameter und/oder Materialtests sichergestellt werden, können Endprodukttests zur Chragenfreigabe u.U. entfallen. Einige Tests werden jedoch auch weiterhin für bestimmte regulatorische Prozesse erwartet - wie z.B. für Stabilitätsstudien oder regionale Anforderungen.

Darauf folgt ein Q&A-Abschnitt zu Control Strategy gemäß der Definition im ICH Q10 Glossar. Das Dokument beschreibt hier Unterschiede in einer Kontroll-Strategie für Produkte, die statt nach dem Quality by Design-Ansatz nach dem Minimal-Ansatz entwickelt wurden und stellt Informationen zum Verhältnis zwischen Design Space und einer Kontroll-Strategie bereit.

Ein dritter Teil ist dem Pharmaceutical Quality System (PQS) in Übereinstimmung mit ICH Q10 gewidmet. Diese Elemente werden derzeit in den EU-GMP-Leitfaden implementiert. Als erstes wird der Nutzen umrissen - wie beispielsweise:

• Robustere und bessere Produktionsprozesse
• Transparenz der Systeme und Prozesse
• Verantwortung des Managements
• Reduzierung des Risikos von fehlerhaften Produkten und damit Vermeidung von Reklamationen und Rückrufen
• Bessere Einhaltung der GMP-Richtlinien, was für einen Vertrauensaufbau bei Behörden und damit möglicherweise zu kürzeren Inspektionen führt

Obwohl ein Unternehmen den Einsatz eines effektiven PQS durch seine Dokumentation (z.B. zu Verfahren und Standardprozessen), die Prozesse selbst , durch Weiterbildung/Qualifizierung, sein Management, seine kontinuierlichen Verbesserungsanstrengungen sowie seinen Erfolg gemessen gegen "Key Perfomance Indicators" (KPIs) demonstrieren können sollte, ist es nicht notwendig, das PQS in der Zulassung zu beschreiben. Es wird dafür auch kein spezielles ICH Q10 Zertifizierungsprogramm von Seiten der Behörden entwickelt werden.

Sehr interessant ist auch der vierte Teil: Impact of new ICH Quality Guidance on GMP Inspection Practices, in dem beschrieben wird, wie Inspektionen in der Zukunft aussehen könnten. Wahrscheinlich wird mehr Wert auf ein besseres Prozessverständnis und das Verstehen von Beziehungen gelegt werden, z.B. Critical Quality Attributes (CQAs), Critical Process Parameters (CPPs). Möglicherweise konzentrieren sich Inspektionen auch mehr auf die Anwendung und Umsetzung von Prinzipien des "Quality Risk Management". Der Inspektionsprozess selbst wird allerdings ähnlich bleiben. Mit der Umsetzung von ICH Q8, Q9 und Q10 werden sich Inspektionen jedoch mehr darauf konzentrieren, wie das PQS zur Anwendung von z.B. Quality Risk Management-Methoden und für die Implementierung von Design Space genutzt wird.

Der fünfte Teil befasst sich schließlich mit Knowledge Management. Es wird hier erwartet, dass mehr und komplexere Informationen, die durch die neuen Ansätze (z.B. Process Analytical Technology (PAT), Datengewinnung in Echtzeit und Monitoring-Systeme zur Kontrolle) gewonnen werden, während des Produktlebenszyklus besser erfasst und gehandhabt werden.

* Die Guidance, die hier zu finden ist, wurde innerhalb der Quality Implementation Group der ICH entwickelt und ist zur Zeit in der Konsultation bei den Behörden - in Übereinstimmung mit dem ICH-Prozess. Die Q&As in diesem Dokument wurden vom ICH Steering Committee im Step 4 des ICH-Prozesses im April, Juni und Oktober 2009 bestätigt. Im Step 4 des Prozesses wird empfohlen, den finalen Entwurf in den Behörden in der Europäischen Union, Japan und den Vereinigten Staaten zu übernehmen.

Zusammengefasst von
Wolfgang Schmitt
CONCEPT HEIDELBERG