Warning Letter Report:
Übersicht über die Warning Letters der FDA für das Jahr 2001

 
Abb. 1 FDA-Inspektionen von Produktionsstätten, Quelle: CDER Report to the Nation 2001

Insgesamt hat die FDA im FY 2001 65 Warning Letters über das CDER publiziert. Diese Zahl lag nur geringfügig unter der Anzahl der Vorjahre (FY 00 und 99: jeweils 71). Auffällig war die gestiegene Anzahl an Warning Letters für Wirkstoffhersteller und Solidahersteller. Die Warning Letters für Solidahersteller haben sich sogar mehr als verdoppelt (FY 00: 6, FY 01: 14). Zusätzlich zu den 65 Warning Letters des CDER kamen noch 5 Warning Letters für Biologische Produkte (CBER).

Eine länderbezogene Übersicht über die Häufigkeiten der FDA-Compliance- Inspektionen außerhalb der USA (ohne Pre-Approval) zeigt Abbildung 2.
 

 
Abb. 2 Häufigkeit der FDA-Inspektionen, FY 01

Die im Rahmen eines Pilotprojektes durchgeführten neuen System Based Inspections der FDA (siehe GMP-News vom 15.02.2002) deckten die meisten Schwächen bei den Produktions-Systemen, gefolgt vom Qualitätssystem und Qualitätskontrollsystem auf.

1/3 aller Mängel der gesamten 65 Warning Letters bezogen sich auf die Reinigung wobei sich jeweils von diesen 23 Mängeln 6 auf Wirkstoffe und topische Produkte bezogen (Quelle: Gold Sheet, April 2002). Im Rahmen unserer Auswertungen kamen wir insgesamt sogar auf 25 Warning Letters, die sich auf Reinigung bezogen, da wir bei der Zählung der Mängel sowohl die Reinigung selbst, die Reinigungsvalidierung als auch fehlende SOPs zur Reinigungsvalidierung zusammen betrachtet haben.

In über 30% der Fälle (7 von 23) waren Multi-Purpose-Anlagen betroffen. 40 % aller Warning Letters an Wirkstoffhersteller hatten die Reinigung als Grund, bei den Herstellern von Biologics waren es sogar 60 % (!).

Damit liegen die Kritikpunkte zum Thema Reinigung in Warning Letters auf etwa vergleichbarem Niveau wie die Jahre zuvor (FY 99: 28%, FY 00: 40 %).

Was erwartet die FDA hinsichtlich GMP-konformer Reinigung?

• Klar definierte und beschriebene Reinigungsanweisungen

• Dokumentierte Beweisführung hinsichtlich den Reinigungsvalidierungsstudien

• Gut strukturierte Schulungen der Mitarbeiter

• Validierte analytische Methoden bei Reinigungsvalidierungsstudien

Die Schwierigkeit in der Umsetzung liegt in der Anforderung der FDA, dass alle Reinigungsverfahren auf wissenschaftlichen Rationalen begründet sein müssen (G. Bird, Eli Lilly).

Obwohl die absolute Zahl an Warning Letters für Injektionsarzneimittel-Hersteller im FY 2001 sank, legt die FDA weiterhin Ihr Augenmerk auf die Sterilitätssicherheit. Dies ist in den 135 Rückrufen seit 1999 begründet, die häufig auf unzureichenden Media Fills basieren. Teilweise mussten einzelne Firmen sogar mehrere Produkte und Chargen vom Markt ziehen.

Weiterhin in Warning Letters häufig zitiert wird die Prozessvalidierung. Dieser Begriff wird von der FDA allerdings sehr weit gefasst und beinhaltet neben der Performance Qualification auch mangelhafte analytische Methoden für die Reinigungsvalidierung, mangelhaftes Change Control und mangelhafte Validierungsdokumentation, um nur die wichtigsten zu nennen.

Ebenfalls häufig zitiert ist weiterhin der Umgang mit OOS-Resultaten.

Es ergibt sich dennoch folgendes Profil bei den Abweichungen:

Beanstandungen in Warning Letters:
 

 
Abb. 3 Beanstandungen in Warning Letters 

Betrachtet man nur die Wirkstoffhersteller, so ergeben sich die folgenden Beanstandungen in Warning Letters:
 

 
Abb. 4 Beanstandungen in Warning Letters an Wirkstoffhersteller 

Die folgende Grafik verdeutlicht die Anzahl der Warning Letters nach Produktionsstätten. Hier ist zu erkennen, dass API(Wirkstoff)-Hersteller weiterhin den Spitzenplatz einnehmen:
 

 
Abb. 5 Anzahl der Warning Letters nach Produktionsstätten

OOS war der am zweithäufigsten genannte Mangel. Die folgende Grafik zeigt, in welchen Firmen (Produktionsstätten) OOS ein Problem waren.
 

 
Abb. 6 Beanstandung von OOS nach Produktionsstätten

Die gleiche Auswertung wie für OOS betrachtet im folgenden, in welchen Betrieben Abweichungen zu den eigenen SOPs oder gar fehlende SOPs als Mangel beanstandet wurden.
 

 
Abb. 7 Beanstandung "Abweichung von SOPs oder fehlende SOPs" nach Produktionsstätten

Die vorliegende Auswertung bezieht die Auswertung des Gold Sheet, April 2002, mit ein. Darüber hinaus haben wir eigene Auswertungen durchgeführt, deren Resultate von denen des Gold Sheet abweichen. Hintergrund ist die Systematik bei der Zusammenstellung von Abweichungen. Ein Beispiel: Eine fehlende SOP zu Stability Testing kann einerseits als "Missing Procedure" gezählt werden oder als Abweichung bei "Stability Testing". Außerdem ist es möglich, die Abweichung beiden Kategorien zuzuordnen. Das ist die Vorgehensweise, die wir gewählt haben, da es aus unserer Sicht nur so möglich ist, die Häufigkeiten der Beanstandungen zu vergleichen. Des weiteren führen unterschiedliche Kriterienkataloge auch zu unterschiedlichen Ergebnissen. Wir haben bei der Auswertung darauf geachtet, dass logisch in Verbindung stehende Abweichungen auch einem Kriterium zugeordnet werden. So z.B. haben wir unter Abweichungen zu Quality Unit (QC/QA Unit) die Abweichungen zusammengefasst, die darauf schließen lassen, dass ein grundsätzliches Problem (z.B. fehlende Ressourcen) im Bereich der Quality Unit festgestellt wurde.

CONCEPT HEIDELBERG entwickelt GMP-Lehrgänge und -Seminare mit Projektleitern, die sowohl über die Ausbildung (Studium Pharmazie, Chemie, Biologie oder Ingenieurwesen) aber auch über die Tätigkeiten in Pharmaunternehmen (z.B. Pfizer, Fresenius, Merck) GMP-Know-how in die Veranstaltungskonzepte einfließen lassen.

Die jährliche Auswertung der FDA Warning Letters bildet neben anderen Quellen den Ausgangspunkt für eine systematische Planung von GMP-Trainings und -Konferenzen. Speziell diejenigen, die Compliance mit FDA-Anforderungen erreichen und aufrecht erhalten wollen, finden in der folgenden Aufstellung nähere Informationen.

Was können wir 2002 und 2003 von der FDA erwarten?

Nach einem Bericht von Jill Wechsler (USA), der in der "Pharmaceutical Technology" im April 2002 erschienen ist, wird in Aussicht gestellt, dass für die Zukunft erheblich mehr Inspektionen geplant sind. Aufgrund der beträchtlichen Budget-Vergrößerung rechnet sie wörtlich damit, dass "GMP inspections of foreign drugs manufacturers will skyrocket [...]". Es wird daher immer wichtiger, die aktuellen cGMP- Anforderungen der FDA zu kennen und diese praxisgerecht umzusetzen. Wir von CONCEPT HEIDELBERG beobachten die GMP/FDA-Trends weiter und bieten Ihnen dazu hochwertige GMP-Lehrgänge an.

Des weiteren zeichnet sich deutlich der Trend ab, dass bei FDA-Inspektionen immer größeres Augenmerk auf die GMP-Umsetzung in der Entwicklung (u.a. Herstellung von klinischen Prüfmustern) gerichtet wird. In diesem Zusammenhang organisieren wir am 17. und 18. Oktober 2002 in Madrid den Education Course EU-GMP and FDA Compliance in Pharmaceutical Development mit 4 Experten aus Industrie und Überwachung.

Wir hoffen, dass Ihnen die Auswertung der FDA Warning Letters eine Hilfe ist und Sie davon überzeugt, dass Sie mit CONCEPT HEIDELBERG den besten Partner für Ihre GMP-Qualifizierung haben.

CONCEPT HEIDELBERG, die GMP-Akademie

Autoren:

• Sven Pommeranz
• Oliver Schmidt

Quellen:

• The Gold Sheet 2002
• CONCEPT HEIDELBERG: Interne Auswertung Warning Letters
• Pharmaceutical Technology Europe, April 2002
• CDER Report to the Nation 2001