Am 20. Mai 2010 veröffentlichte die Dänische Arzneimittelbehörde (Danish Medicines Agency, kurz: DMA) Ergebnisse einer Umfrage, mit deren Hilfe untersucht werden sollte, in welchem Umfang Arzneimittelhersteller ihrer Verpflichtung nachkommen, sicherzustellen, dass zur Arzneimittelherstellung verwendete Wirkstoffe GMP-Regeln konform hergestellt werden. Arzneimittelhersteller sind verpflichtet, nur jene Wirkstoffe zu verwenden, die gemäß ICH Q7 (identisch mit Teil 2 des EG-GMP-Leitfadens) hergestellt wurden. Die folgenden Informationen wurden dem DMA-Bericht entnommen: Insgesamt wurde von Inhabern einer Herstellungserlaubnis die Dokumentation für 77 Arzneimittel und dazugehörige Wirkstoffe eingereicht. Bei der Durchsicht der Wirkstoffdokumentation identifizierte die Behörde verschiedene Arten von Fehlern. Die Fehler wurden in drei Kategorien unterteilt: 
(a) Auditierungshäufigkeit: Kontrollen, bei denen Wirkstoffhersteller seltener als empfohlen auditiert wurden.
Bei 10% der Kontrollen war es mehr als drei Jahre her, seit der Hersteller des Fertigarzneimittels den Wirkstoffhersteller zuletzt auditiert hatte. In 1% der Kontrollen hatte der Hersteller des Fertigarzneimittels den Wirkstoffhersteller noch nie auditiert; dies betrachtet die Behörde als schwerwiegenden Fehler. (b) Analysenzertifikate: Kontrollen mit Fehlern oder Mängeln in Analysenzertifikaten. In 29% der Kontrollen beobachtete die Behörde Fehler und Mängel in Bezug auf die Analysenzertifikate, z. B.: fehlende Unterschrift oder Datierung, fehlendes Datum der Nachprüfung, oder vom DMF oder CEP abweichendes Nachprüfungsintervall, als "konform" verzeichnete Ergebnisse, obwohl ein genaues numerisches Ergebnis angegeben werden kann. In 4% der Kontrollen beobachtete die Behörde Akzeptanzgrenzen für die Gehaltsbestimmung bezüglich des Wirkstoffs oder dazugehöriger Substanzen, die weiter gefasst waren, als in der Zulassung angegeben. Dies gilt als schwerwiegender Fehler. Keines der Ergebnisse in den eingereichten Analysenzertifikaten wich von den eingereichten Spezifikationen ab. (c) Reduzierte Wirkstofftests (Kontrollen, bei denen der Fertigprodukthersteller reduzierte Wirkstofftests anwendete, ohne dass dies genehmigt worden war) Die häufigsten oder wichtigsten Beobachtungen der Arzneimittelinspektoren und des Labors der Behörde wurden miteinander verglichen und werden im Folgenden erörtert: - Unzureichende Auditberichte aus Audits bei Wirkstoffherstellern Im Zusammenhang mit dem Projekt wurde festgestellt, dass Auditberichte, die man von dänischen Fertigarzneimittelherstellern forderte, unzureichend waren. Ein vor der Qualifizierung eines Wirkstoffherstellers durchgeführtes Audit bei einem neuen Wirkstoffhersteller sollte alle relevanten Prozesse umfassen, die mit der Herstellung und Handhabung des verwendeten Wirkstoffs zu tun haben. Für gewöhnlich konzentriert man sich in späteren Audits bei dem Wirkstoffhersteller nicht auf dieselben Bereiche wie beim vorangehenden Audit. Daher erwartet man von einem Auditbericht nicht, dass er alle für den fraglichen Wirkstoff relevanten Prozesse beschreibt. Auditoren sollten sich statt dessen auf Bereiche konzentrieren, die nicht bereits vor kurzem auditiert wurden oder die zuvor eine Herausforderung für den Wirkstoffhersteller dargestellt haben. - Unzureichende oder fehlende Nachuntersuchung zu beim Wirkstoffhersteller während Audits gefundenen Mängeln Bei der Durchsicht von Auditberichten beobachteten die Arzneimittelinspektoren, dass es bis zu einem Jahr dauerte, bis nach einem Audit eine Antwort auf eine gefundene Abweichung erfolgte bzw. der Mangel beseitigt wurde; in einigen Fällen waren Mängel mehr als ein Jahr nach ihrer Beanstandung noch nicht behoben worden. Bei einem Audit, das vor der Qualifizierung eines neuen Wirkstoffherstellers durchgeführt wird, sollten alle Mängel behoben sein, bevor Wirkstoffe des betreffenden neuen Wirkstoffherstellers eingesetzt werden. In ähnlicher Weise sollte der Arzneimittelhersteller auf der Basis einer Risikobetrachtung entscheiden, ob er sich weiterhin von einem bereits qualifizierten Wirkstoffhersteller beliefern lässt, falls der Wirkstoffhersteller nicht in der Lage ist, eine befriedigende Antwort in Bezug auf die Mängel zu liefern. - Fehlende Dokumentation der Qualifikationen und Unabhängigkeit des Auditors Bei Inspektionen von Arzneimittelherstellern stellten Arzneimittelinspektoren fest, dass weder die Lebensläufe der Auditoren noch eine Dokumentation des Trainings vorgelegt werden konnten. Bei der Anforderung von Auditberichten aus Third-Party Audits müssen Arzneimittelhersteller besonders darauf achten, dass die Auditoren ausreichend qualifiziert und von den auditierten Wirkstoffherstellern unabhängig sind. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Auditoren eingesetzt werden, die mit Händlern oder Arzneimittelherstellern in Verbindung stehen, die Wirkstoffe, Zwischenprodukte oder Fertigprodukte an andere Firmen liefern. Die folgenden weiteren Abweichungen wurden identifiziert: - Fehlende Freigabe von Auditberichten durch die Qualified Person des Arzneimittelherstellers
- Fehlendes Audit bei allen relevanten Zulieferern (nicht alle relevanten Händler waren auditiert worden)
- Niedrigere Auditierungsfrequenz bei Wirkstoffherstellern als empfohlen (Audits sollten mindestens alle drei Jahre durchgeführt werden.)
- Auditberichte nicht vergleichbar mit Beobachtungen von Arzneimittelinspektoren
- Untätigkeit seitens der Inhaber einer Herstellungserlaubnis nach zurückgezogenem CEP
- Reduzierte Wirkstofftests (Solch eine Anwendung reduzierter Prüfungen muss von der Dänischen Arzneimittelbehörde genehmigt und in der Zulassung beschrieben werden, siehe Abschnitt 26(1) des Dänischen Arzneimittelgesetzes.)
- Verwendung von Arzneibuchmethoden und firmeninternen Verfahren (Wenn eine Firma die Erfahrung macht, dass Monographien des Europäischen Arzneibuchs nicht wie beabsichtigt greifen, sollte dies dem EDQM oder der Dänischen Arzneimittelbehörde mitgeteilt werden.)
- Die Zulassungsabteilung und die Qualitätskontrolle arbeiten nicht mit aufeinander abgestimmten Spezifikationen (In ca. 10% der Kontrollen wichen die Spezifikationen der Zulassungsabteilung des Inhabers der Herstellungserlaubnis von denen der Qualitätskontrolle des Arzneimittelherstellers ab.)
- Unsicherheit in Bezug auf Referenzmuster (Im Zusammenhang mit der Anforderung an Wirkstoffe waren einige Firmen nicht in der Lage, der Behörde die geforderte Menge vorzulegen.) Die DMA plant, weitere Guidelines für die Entwicklung von Auditberichten zu entwickeln und zu veröffentlichen und wird Ratschläge zur Rolle der Qualified Person in Bezug auf die GMP Compliance von Wirkstoffen im Zusammenhang mit der Freigabe von Arzneimitteln geben. Quelle: Dänische Arzneimittelbehörde http://www.dkma.dk/ Tipp: Die APIC/CEFIC bietet ein umfangreiches Third-Party Auditing Programme an. Unternehmen wie Genzyme, Pfizer und Boehringer Ingelheim haben bereits an diesem Auditierungsmodell teilgenommen. Bestandteil des Programms ist ein Lehrgang zum certified APIC Auditor, eine international anerkante Qualifikation, die jedem Interessierten offen steht (nicht nur für Teilnehmer des APIC Audit Programms). Eine detaillierte Beschreibung des Auditmodells finden Sie hier: www.api-compliance.org. | 
06.02.2012 | Anforderungen an die Aktualisierung von Active Substance Master Files - eine Veröffentlichung der dänischen Behörde