Bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen sind hauptsächlich 3 Arten von Verunreinigungen relevant und müssen mit geeigneten Methoden kontrolliert werden: genotoxische Verunreinigungen, Schwermetallrückstände von Katalysatoren und Restlösungsmittel. Die Frage nach einer einheitlichen Vorgehensweise bei der Festlegung von Spezifikationen in Bezug auf diese drei möglichen Verunreinigungen hat die EMA in einer jüngst erschienenen Ergänzung ihrer Q & A Seite beantwortet.
Es werden für jeden Fall einer Verunreinigung jeweils drei identische Schlüsselszenarien dargestellt und dafür die Vorgehensweise beim Setzen der Spezifikation beschrieben. Die drei Szenarien lauten wie folgt: 1. Die Verunreinigung ist potentiell (theoretisch) vorhanden
2. Die Verunreinigung entsteht vor dem letzten Syntheseschritt oder wird hier eingeführt
3. Die Verunreinigung entsteht im letzten Syntheseschritt oder wird hier eingeführt Nachfolgend die von der EMA formulierten Regelungen für die drei Szenarien am Beispiel einer genotoxischen Verunreinigung: 1. Die Verunreinigung ist potentiell (theoretisch) vorhanden.
Wenn eine genotoxische Verunreinigung nur aufgrund theoretischer Überlegungen vorliegen könnte, jedoch während der Entwicklungsphase aufgrund aussagekräftiger analytischer Studien nicht nachzuweisen ist, muss die Verunreinigung nicht in der Wirkstoffspezifikation angegeben werden.
2. Die Verunreinigung entsteht vor dem letzten Syntheseschritt oder wird hier eingeführt.
Die Verunreinigung braucht unter folgenden Voraussetzungen nicht in der Wirkstoffspezifikation angegeben werden: Die Verunreinigung wird durch den Herstellprozess kontrolliert und es kann zweifelsfrei durch geeignete analytische Methoden (Spiking-Experimente!) nachgewiesen werden, dass die Verunreinigung im Wirkstoff nicht 30% des erlaubten Schwellenwerts (threshold of toxicological concern, TTC) übersteigt. Sind diese Bedingungen nicht erfüllt, muss die Verunreinigung in der Wirkstoffspezifikation angegeben werden und es ist eine Routineanalytik durchzuführen. 3. Die Verunreinigung entsteht im letzten Syntheseschritt oder wird hier eingeführt.
In diesem Fall muss die Verunreinigung in die Wirkstoffspezifikation mit aufgenommen werden. Eine teilweise Prüfung (skip testing) ist jedoch unter folgender Voraussetzung möglich: die Verunreinigung im Wirkstoff darf nicht 30% des erlaubten Schwellenwerts (threshold of toxicological concern, TTC) übersteigen. Hierzu müssen Daten aus 6 aufeinanderfolgenden Pilotchargen oder 3 aufeinanderfolgenden Produktionschargen vorliegen. Ist diese Bedingung nicht erfüllt, muss eine Routineprüfung durchgeführt werden. Die Vorgehensweise bei Schwermetallverunreinigungen und Restlösemitteln ist analog hierzu. Die Q & A der EMA finden Sie hier. Autor:
Dr. Gerhard Becker
CONCEPT HEIDELBERG | 
30.01.2012 | FDA: QbD wird Pflicht bei Generika