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30.08.2010

Neue Toxizitätsdaten von Isopropylbenzol führen zur Einstufung als Klasse 2 Lösungsmittel

Die ICH Guideline Q3C, die die Limits von Restlösemitteln als Verunreinigungen in pharmazeutischen Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln sowie deren Grenzwertberechnungen regelt, wurde bereits viermal revidiert. Die Revisionen umfassten u.a. Bestimmungen zur Berechnung der PDEs (PDE = permitted daily exposure = die maximal erlaubte Menge eines Lösemittels, die mit einem Arzneimittel aufgenommen werden darf)  für die Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon und Tetrahydrofuran. Nun steht eine neue Revision dieser Guideline an und zwar als Konsequenz neuer Toxizitätsdaten des Lösungsmittels Isopropylbenzol (in der Guideline als "Cumene" bezeichnet). Diese Substanz wurde bisher in die Klasse 3 eingestuft, also als Lösungsmittel mit geringer Toxizität. Diese Lösungsmittel haben in der Regel PDE-Werte von 50 mg pro Tag oder mehr. Neuere Tox-Studien an Ratten und Mäusen zeigten eindeutig ein erhöhtes karzinogenes Potential, sodass eine Hochstufung von Isopropylbenzol in die Klasse 2 und eine entsprechende Berechnung der PDE erforderlich ist.
Am 26. März 2010 wurde die ICH Draft Consensus Guideline "Impurities: Guideline for Residual Solvents - PDE for Cumene" publiziert (Step 2 im ICH-Prozess) und befindet sich in der Kommentierungsphase. Diese Guideline schreibt nun die Berechnung des PDE für Isopropylbenzol gemäß den Regeln für Klasse 2 Lösemittel vor. Nach zwei weiteren Schritten im ICH-Prozess wird sie in das Kerndokument integriert, das dann die Bezeichnung ICH Q3C(R5) tragen wird.

Für Wirkstoff- und Arzneimittelhersteller, die Isopropylbenzol verwenden, kann diese Neuregelung unter Umständen einigen Aufwand in Bezug auf Änderungen in den Zulassungsunterlagen (z.B. als Konsequenz von Änderungen im Herstellprozess, der Analytik etc.) nach sich ziehen.

Hier finden Sie die neue ICH Draft Consensus Guideline und hier die Guideline Q3C(R4).

Autor:
Dr. Gerhard Becker
CONCEPT HEIDELBERG